РЕКУРЕНТНА РЕСПИРАТОРНА ПАПИЛОМАТОЗА

-        О клиничкој слици и још понешто       -

Рекурентна респираторна папиломатоза (РРП) је обољење које карактерише појава дифузних или локализованих ресичастих (Слика 1 и 2) израштаја на слузници горњих дисајних путева. Иако се ради о бенигној неоплазми, могућа је, мада ретка, малигна трансформација ове лезије повезане са инфекцијом хуманим папилома вирусом (ХПВ). Чешћа је ситуација да РРП угрожава живот пацијента због опструкције дисајног пута услед пролиферације ове, по природи, бенигне лезије (1). Типичан симптом је промуклост, а код поодмаклих случајева постоји стридор и респираторна инсуфицијенција. У ларинксу најчешће захвата гласнице.

Слика 1- Карактеристичан ресичаст изглед код папиломатозе дифузног облика (фотодокументација В.Ђукић- М. Вукашиновић)

Постоји висока склоност рецидивирању, обзиром на способност поновног раста на  месту аблације, као и новог раста у ареама које су претходно изгледале интактне.

Слика 2- Карактеристичан ресичаст изглед код папиломазтозе локализованог вегетантног облика (фотодокументација В.Ђукић- М. Вукашиновић)

Постоје две клинички јасно различите форме РРП-јувенилна и адултна, премда су описани и прелазни, мешовити облици, а није ретко ни да јувенилну форму налазимо у одраслих. Јувенилни тип дијагностикујемо најчешће између друге и четврте године живота, иако је папиломатоза регистрована и код новорођенчади. Три четвртине свих случајева папиломатозе код деце регистровано је до узраста од пет година. До узраста од 12 година подједнако је заступљена у оба пола и генерално је агресивнија него код одраслих. Слично томе, унутар педијатријске популације агресивнија (више од 4 поновљене интервенције годишње) је код млађих, поготово код деце пре треће године. Код ове деце повећан је ризик од постојања више од два анатомска места исте лезије, у поређењу са децом код којих је дијагностикована после треће године . Адултну РРП најчешће дијагностикујемо у доби од треће до пете деценије, иако је папиломатоза регистрована и код пацијената који су зашли у девету деценију живота. Чешћа је код мушкараца и генерално је ређа од јувенилне. Иако је агресивна форма много чешћа код деце, може постојати и код одраслих .

Ради се о епителним израштајима, који најчешће захватају гласнице, као одговор на инфекцију хуманим папилома вирусом са тенденцом поновног раста. Промене су најизраженије на местима преласка епитела из псеудослојевитог цилиндричног у слојевити плочасти.

Код инфицираног пацијента највећи ризик новог раста папиломатозне лезије јесте сваки пут када се појави ново место транзиције епитела. То се посебно испољава када код таквог пацијента урадимо трахеотомију. Малигна алтерација је веома ретка, а ту могућност повећава излагање зрачењу, дуванском диму, алкохолу као и обољење плућа. Није сувишно стално наглашавати да је могућност излечења ових пацијената мала уколико је предузето само хируршко лечење; није доказано да агресивнији хируршки поступак води дужој ремисији (2). Правилан хируршки приступ овој болести требао би да укључује:

1. Настојати очувати дисајни пут без трахеотомије
2. Обезбедити најбољи функционални резултат, поготово у погледу гласа и гутања
3. На минимум свести могућност постоперативних компликација као што је стварање прираслица и ожиљака.

Ради се о бенигним епителним израштајима који су склони рецидивирању после хируршког одстрањења. Обично налазимо јасну васкуларну „тачку“ у централном делу сваког папиломатозног израштаја . Папиломи могу бити вегетантни и/ или са површинским ширењем, било где у ларинготрахеалном пределу; ипак је глотис најчешће захваћен. Обзиром на високу склоност рецидивирању, у хируршком третману необично је важан пажљив и конзервативан приступ. Није ретко да ови пацијенти током живота имају 50- 100 хируршких интервенција, тако да треба стално мислити на потребу хируршког уклањања патолошки измењеног ткива уз свођење на минимум нежељених последица као што је формирање ожиљака и адхезија. Обзиром на све наведено, поштовање основних принципа фономикрохируршке технике је идеално решење за лечење ове болести (2).

Респираторна папиломатоза представља инфекцију узроковану хуманим папилома вирусом (ХПВ), који је познатији као изазивач цервикалних, вагиналних, пенисних и аналних брадавица. Иако не тако често у ларинксу, сматра се међу најчешћим ларинксним туморима. Постоји више од 50 типова, али су тип 6 и тип 11 најчешћи у ларинксу. Као и код гениталних брадавица, вероватноћа малигне алтерације креће се око 2%, најчешће везана за тип 16 и 18. Код клинички  испољеног облика, вероватноћа ширења у трахеју или друге локализације је око 10 %, што зависи и од учесталости хируршких поступака неопходних у контроли болести.

ХПВ је карфиоласти вегетантни израштај, најчешће на линији  прелаза цилиндричног у плочастослојевити епител. На патолошком препарату видљиви су многобројни прстолики изданци на фиброваскуларној стабљици. У ранијој фази развоја може постојати површно ширење, са ларингоскопски видљивим васкуларним цртежом што представља кључ за препознавање (3) .

Клинички ток болести и узраст пацијената је крајње променљив. РРП је најчешћи доброћудни ларинксни израштај код деце. Упркос бенигној хистолошкој слици, последице РРП су потенцијално фаталне, ефекат лечења је неизвестан обзиром на честе рецидиве и тенденцу ширења дуж респираторног система. Чињеница да је дуго био  занемарен епидемиолошки аспект овог обољења, превазиђена је бољим разумевањем РРП захваљујући сарадњи центара за контролу и превенцију обољења и дечјих оториноларинголога широм света (4).

О анамнези

Обзиром на различиту агресивност, а такође и на могућу дисеминацију у дисајном систему, постоје бројни симптоми и знаци. Суптилне промене гласа током дугог периода могу бити нерегистроване код одраслих, без прогресије у праву промуклост, губитак гласа или диспнеу. Код деце РРП можемо превидети. Често се јавља промуклост, стридор и респираторни дистрес, пошто је третман рекурентног крупа, или астме са погоршањем, или озбиљног бронхитиса био неуспешан. На РРП би требало мислити код сваког пацијента без обзира на узраст, који је промукао или има другу промену гласа, скраћење даха, посебно код мале деце са тешкоћама при храњењу, заостајањем у расту, рекурентном пнеумонијом или дисфагијом. Пажљиво узета анамнеза може уврстити РРП у диференцијално дијагностичко разматрање. Спора прогресија промуклости, без ризикофактора за друге лезије дисајног пута, посебно код пацијената са позитивном породичном анамнезом о гениталним кондиломима, навешће нас да посумњамо на РРП (1)

Промуклост је први, водећи и најчешће једини симптом ове болести. У извесној мери присутни су и честа потреба за прочишћавањем ждрела уз осећај присуства страног тела уз неефикасан надражајни кашаљ. Пацијент обично на први преглед долази уплашен или забринут. Код сасвим мале деце на првом месту је неразговетан плач или плач смањеног интензитета, некада тегобе при гутању, а најчешће поремећај дисања различитог степена. Забринутост родитеља је веома изражена. Не треба заборавити да у савременом свету већина пацијената има могућност неселективног приступа свим  информацијама, тако да недовољно или погрешно информисани долазе на преглед.

У првом контакту, у спољашњем изгледу не примећује се ништа што би ове пацијенте издвојило у односу на било коју другу патологију, али аудитивном инспекцијом, посебно код утренираног ува, примећује се да је тон код промуклости узроковане папиломатозом локализованом на гласницама некако другачији. Углавном је веома изражен степен промуклости и нестабилност тона, глас није тако груб, више је изражена дахтавост гласа, односно губитак ваздуха, истовремено је присутна и слабост и напетост у гласу.

Најчешћи симптом код деце са РРП јесте стално присутно или прогресивно отежано дисање и промуклост, уз могући развој респираторне инсуфицијенције.  Уколико није присутан претећи поремећај дисања, могуће је узети детаљну анамнезу. Важни су подаци о времену настанка симптома, евентуалној трауми респираторне слузнице, податак о претходној интубацији, веома је важан тачан опис плача. Промуклост код деце, без обзира што је чест и углавном безазлен симптом, увек указује на неки органски или функционални поремећај. Обзиром на деликатност ларинксних функција, промуклост може бити последица минималних лезија, тако да је значајна као рани знак у развоју болести. С друге стране, уколико лезија није на гласницама, промуклост се јавља прекасно. Иако хистопатолошки идентична лезија, зависно од величине и локализације, папиломатоза код неког детета узрокује промуклост, а код другог гушење. Квалитет гласа не указује толико на етиологију као узраст  пацијента, брзина прогресије, удружене инфекције, претходна траума или хирургија, или присутни респираторни или кардиолошки дистрес. Дубоки нестабилни глас указује на субглотисну локализацију, док афонија, високи пискутав или дахтав глас указују на захваћеност гласница. Удружени високотонски стридор такође указује на глотисну или субглотисну локализацију. Иако су чешћи узроци стридора новорођенчади ларингомалација, субглотисна стеноза, парализа гласница или васкуларне аномалије, треба мислити и на папиломатозну лезију. Неки други  знаци као поремећај исхране, симптоми алергије, злоупотреба гласа, присуство конгениталних аномалија могу помоћи у диференцијалној дијагнози РРП и вокалних нодула, парализе гласница, субглотисних циста, хемангиома и стеноза. Уколико у анамнези нема података који би указивали на ове болести, анализа перинаталног периода може навести на траг гениталних брадавица код родитеља. У разматрању не треба заборавити и на малигну болест уколико стридор и дисфонија у току следећих недеља и месеци непрестано прогредирају.

Свакако да детаљно испитивање није индиковано код сваког детета које има промукао глас или плач. Тек уколико је промуклост удружена са отежаним или убрзаним дисањем, отежаним удахом, убрзаним радом срца, цијанозом, поремећајем гутања, хроничним кашљем, немогућношћу искашљавања, рекурентном пнеумонијом, неопходно је прегледати ларинкс у циљу прецизне дијагнозе. Код сваког детета код кога промуклост полако прогредира, треба урадити прецизну дијагностику, пре него наступи афонија или отежано дисање (3).

Врло је важно када пред собом имамо болесно дете, посматрати и родитеље и дете као једну целину. Као и увек, најважнија је детаљна анамнеза. Важно је питати родитеље о основним хигијенско дијететским навикама, да ли користе цуцлу, колико често, како одржавају чистоћу цуцле, ко чува дете, да ли дете ставља и нешто друго у уста, играчке или прсте. Неретко родитељи цуцлу која детету испадне, ставе у своја уста да очисте евентуалну прљавштину пре него је врате детету у уста. Да ли имају кућног љубимца, да ли се дете мази или чак и спава у истом кревету са кућним љубимцем. Да ли мајка дете доји у лежећем положају или са флашицом која остане у устима целу ноћ. Да ли током честих посета родбине и пријатеља сваки гост обавезно помази и пољуби дете или дуго прича уносећи се у лице детета. Да ли су старија браћа или сестре који иду у вртић често у непосредном контакту са дететом. Да ли постоји могућност да је неко већ применио неки алтернативни вид лечења пре првог обраћања лекару или у међувремену.

Обзиром да су гласнице примарно и најчешће седиште папиломатозне инфекције, главни симптом је промуклост. Дететов глас се описује као промукао или слаб од момента рођења. Код најмлађих промене у гласу могу проћи незапажено. Други чест симптом је отежано дисање, у почетку као шум у инспиријуму, а током развоја болести као бифазичан тон. Знатно ређи симптоми могу бити хронични кашаљ, понављана запаљења плућа, немогућност искашљавања, диспнеа, дисфагија или ситуације које угрожавају живот. Дужина трајања симптома варира. Не тако ретко болест буде погрешно дијагностикована као астма, крупозна стања, алергија, вокални нодули или бронхитис. У сваком случају, код мале деце , обзиром на мали промер дисајног пута, почетни симптом може бити акутна респираторна инсуфицијенција у склопу обичне респираторне инфекције. Ток болести је крајње непредвидив. Након испољавања, болест може потпуно нестати или бити стационарна тако да нису потребне честе хируршке интервенције. С друге стране, РРП може постати крајње агресивна захтевајући веома честе операције ( сваких неколико дана или недеља), уз потребу за раном применом адјувантне терапије. Неравномерни узлазно силазни клинички ток ремисија и егзацербација је карактеристичан за РРП.

Обзиром да је РРП ретко обољење, уз споро напредовање болести, некада може остати непрепозната све док не изазове потпуну опструкцију дисајног пута. Код такве деце је углавном неопходна трахеотомија. Трахеотомија је код РРП пацијената повезана са млађим узрастом и раширенијим обликом болести, уз захватање и доњих дисајних путева пре извођења трахеотомије. Kод деце са трахеотомијом болест је раније дијагностикована него код деце без трахеотомије . Неки аутори сугеришу да трахеотомија доприноси ширењу болести у доњи дисајни пут. Трахеална  папиломатоза констатована је код 50% трахеотомисаних пацијената. Упркос значајном напору у смислу избегавања трахеотомије, 21% пацијената има дуготрајну трахеостому. Дуготрајна трахеостома и присуство субглотисне папиломатозе у тренутку трахеотомије повезани су са повећаним ризиком од дисталног ширења инфекције. Већина аутора се слаже да трахеотомију треба избећи уколико није апсолутно индикована. Уколико је трахеотомија неизбежна, деканилман треба планирати што скорије, у складу са ефикасним ендоскопским третманом. Код деце са бронхопулмонарном дисплазијом код којих је неопходна дуготрајна трахеостома, повећан је ризик од РРП инфекције. Обзиром на могућност лезије респираторне слузнице, ендотрахеални тубус може носити подједнак ризик дисталног ширења  РРП дисеминацијом и имплантацијом, као и трахеотомија. Неколико аутора је регистровало повезаност дисталног ширења РРП са ХПВ 11 инфекцијом, за разлику од ХПВ 6.

Ширење РРП изван ларинкса је констатовано код приближно 30% деце и 16 % одраслих. Најчешћа локализација јесу усна шупљина, трахеја и бронхи . Плућна папиломатоза се манифестује као  асимптоматски некалцификовани периферни чворови. Понекада повећањем ових чворова настаје централна коликвација и некроза што се на скенеру реиструје као ниво ( ваздух и течност). Код ових пацијената се региструју рекурентне бронхиектазије, пнеумоније и редукција плућне функције. Клинички ток  плућне РРП је прогресиван и у крајњем стадију се манифестује респираторном инсуфицијенцијом услед деструкције плућног паренхима. Због свега овога, уколико се дијагностикује плућна папиломатоза, прогноза је лоша обзиром на немогућност ефикасног третмана. Штавише, плућна РРП инфекција је повезана са повећаним ризиком од малигне трансформације.

Малигна трансформација РРП је документована у неколико радова типа приказ случаја. Смртни исход код РРП пацијената  обично је последица неке компликације  у току понављаних хируршких интервенција или услед респираторне инсуфицијенције као последице дисталног ширења болести. Што се РРП раније манифестује у дојеначком узрасту, већа је смртност и чешћа је потреба за трахеотомијом (4).

Код одраслих је анамнеза још важнија. Недавно је у ординацију ушао човек стар 20 година, са карактеристичним промуклим гласом, али у визуелној инспекцији падају у очи видљиви ожиљци од ранијих операција расцепа непца. Већ након добијања податка о учињених пет операција у општој ендотрахеалној анестезији, дијагнозу РРП је било могуће поставити и пре прегледа.

Код млађих обавезно треба мислити на извесне сексуалне активности које излазе из оквира стандардних, али не треба заборавити ни могућност да млади људи немају довољно знања у области сексуалног васпитања или једноставно у одржавању личне хигијене. Колико смо уопште свесни да влажна средина погодује развоју микроорганизама.

Прекомерно излагање респираторне слузнице било којој врсти иританса компромитује локални и општи имуни систем. Не ради се ту само о уношењу хладног или газираног пића, управо је запрепашћујућа чињеница колико људи свакодневно по неколико пута узимају врелу храну или напитке у циљу уништавања  бактерија и вируса. Не ради се ту само о узимању алкохола као средства за постизање задовољства, ретки су они који не користе разна алтернативна средства лечења, а већина као основни састојак има алкохол. Не ради се ту само о  најтежем облику наркоманије које се зове уживање у дувану, много је теже прихватити чињеницу да  недужна околина страда од пушача до те мере да је више угрожено здравље укућана који нису пушачи, а ту пре свега мислимо на децу (Слика 3).  Колико људи уопште има обичај да испере ждрело, бар онолико детаљно као што перу зубе или испирају усну шипљину, да ли то бар ураде пред спавање и ујутро. Колико људи, посебно младих, углавном спортиста, пију воду из исте чаше или флаше.

Слика 3- - Карактеристична пребојеност папиломатозног израштаја на десној гласници , код пушача (фотодокументација В.Ђукић- М. Вукашиновић)

Иако код адултне РРП може постојати и агресивни облик , ипак је потребно мање хируршких интервенција него код јувенилне форме; што може указати на чешћу ремисију код одраслих.

Мало је података о учесталости ремисије код одраслих. Полазећи од тога да РРП чешће рецидивира на респираторној слузници подложној метаплазији или оштећењу, рецидив би се чешће могао очекивати код пушача и пацијената са рефлуксом. Потребна су истраживања утицаја успешне контроле рефлукса као и одвикавања од дувана као предиктора ремисије (1). Када говоримо о дејству желучане киселине, не ради се само о киселој или љутој храни, још опасније је преједање. Не ради се о томе да је забрањено ићи на спавање после вечере, већ није дозвољено лећи три сата после оброка било кад у току 24 часа. Не ради се ту само о избегавању физичког напора после јела, него о избегавању било каквог напињања три сата после јела, а то подразумева и напињање у току извесних физиолошких активности. Колико само мајки натовари детету стомак пре него оно оде на тренинг, треба замислити како је младом ватерполисти када тренира пуног стомака. У клиничкој пракси је запажено да нису ретки пацијенти који упражњавају извесне обичаје, што подразумева обилно уношење хране и пића тек по заласку сунца, непосредно пре одласка у кревет.

Познато је да понављана или дуготрајна изложеност желучаној киселини и ензимима може узроковати запаљење епитела и код сасвим мале деце. То може утицати на одбрану организма у случају да ларинкс буде изложен ХПВ инфекцији. У једном истраживању је доказано да је постигнуто потпуно или делимично излечење РРП употребом антирефлукс терапије, а код једног детета и фундопликацијом. Штавише, код три пацијента наступио је рецидив када је терапија завршена. Поновно започињање терапије довело је РРП опет под контролу. (4)

О клиничком прегледу

Савремена дијагностика се заснива на клиничком прегледу, уз посебну пажњу на општи изглед пацијента и комплетан интегритет дисајног система. Уколико је суфицијентан дисајни пут, можемо извести флексибилну назофаринголарингоскопију или ригидну ендовидеоларингостробоскопију ради дефинисања природе, проширености и озбиљности патолошког процеса. Ово је изводиво код већине пацијената, уз извесне потешкоће код деце узраста 4- 9 година, где може бити потребна општа анестезија и директна ларингоскопија. Супротно томе, код пацијената са чујним дисањем (стридор), који показују жеђ за ваздухом, са или без употребе помоћне мускулатуре, неопходна је неодложна помоћ коришћењем доступне опреме за обезбеђење дисајног пута. Најчешће је то операциони сет са пуном опремом- ларингоскопи, бронхоскопи, ендотрахеални тубуси, сет за трахеотомију, уз тим који чине анестезиолози, техничари и персонал у операционој сали обучен за решавање комплексних случајева опструкције дисајног пута. У болничким условима, код акутне респираторне инсуфицијенције, проблем би требало решавати у јединицама интензивне неге.

Генерално, дијагноза РРП је клинички заснована на макроскопском изгледу лезије, уз хистопатолошку верификацију.

Код већине пацијената који имају лезију у горњем дисајном путу потребно је извести суспензиону микроларингоскопију у општој ендотрахеалној анестезији ради комплетне процене проширености лезије и извођења биопсије; ипак код одабраних пацијената можемо извести биопсију и у амбулантим условима (1).

У клиничком прегледу неретко оториноларинголог се концентрише на преглед гласница, занемарујући могућност постојања папиломатозних лезија на кожи лица и врата, уснама и носном вестибулуму, слузници усне шупљине, меког непца, сва три спрата фаринкса. Не треба избегавати да се препоручи гинеколошки преглед, посебно мајци болесног детета, односно дерматовенеролошки преглед или преглед уролога. Пожељна је и консултација интернисте имунолога.

Приликом извођења индиректне ларингоскопије неопходна је пажња и прецизност, колико је могуће уочити сваки детаљ имајући у виду шест корака и двадесет и шест тачака, не заборављајући и видљиви део слузнице трахеје. Свака лезија је сумњива, имати на уму диференцијално дијагностичке замке  (Слика 4)

Диференцијална дијагноза обухвата (2):

• Планоцелуларни карцином
• Верукозни карцином
• Леукоплакија
• Контактни и постинтубациони улкус и гранулом

Слика 4- Папиломатоза у региону оба вокална наставка која је претходном индиректном ларингоскопијом дијагностикована као контактни гранулом (фотодокументација В.Ђукић- М. Вукашиновић)

Макроскопски, папиломи су ружичасти или бели, сесилни или вегетантни, на уској или широкој петељци, са малим ресичастим изданцима. Мултипле накупине папилома могу бити на једном или више места дисајног пута, РРП такође може изгледати као широко прострт тепих папиломатозног епитела . Под увеличањем, као код суспензионе микроларингоскопије, на површини је видљива тачкаста васкуларизација. Хистолошки, РРП је састављена од мултиплих прстоликих наставака некератинизирајућег плочастослојевитог епитела који покрива васкуларизовани корен у строми везивног ткива. Централни фиброваскуларни корен има прстолики прекривач од некератинизирајућег плочастослојевитог епитела. Базални епител може бити нормалан или хиперпластичан, са варијабилном продукцијом кератина. Генерално, митотичне фигуре су ограничене на базални слој. Лезије ретко подлежу малигној дегенерацији; ипак, папилома вирус је онкоген и разни степени атипије су чести (1).

У условима добро организоване здраствене заштите, поштујући савремена технолошка достигнућа, императив је употреба оптичких помагала. Добро би било истовремено фибероптичка назоларингоскопија и ригидна ендовидеоларингостробоскопија, идеално фибероптичка назоларингоскопија са дисталним чипом и видеостробоскопском опцијом. Ендовидеоларингостробоскопија је посебно корисна у раном откривању, поготово код сумње на рецидив, обзиром да присуство промене даје редукцију мукозног таласа (3).

Није сувишно нагласити да је класична индиректна ларингоскопија први и незаобилазни корак, јер у противном могућ је превид лезије региона хипофаринкса и спураглотиса. Код деце млађе од три године скоро је немогуће извести индиректну ларингоскопију али и за фибероптичку назоларингоскопију су потребни извесни нецивилизовани поступци уколико нисмо изабрали општу ендотрахеалну анестезију. Код деце старије од три године можемо покушати индиректну ларингоскопију и ригидну ендовидеоларингостробоскопију.

Код деце чији симптоми указују на могућност постојања РРП треба обавити свеобухватни клинички преглед. Прво треба проценити плућну функцију. Треба обратити пажњу на убрзани ритам дисања или повремени замор који може бити повезан са плућним колапсом. Такође треба уочити евентуално форсирано ширење ноздрва при удисању или коришћење помоћних мишића врата и грудног коша. Прогресивна цијаноза и глад за ваздухом присиљавају дете да седи са испруженим вратом у покушају да побољша проток ваздуха. Уколико је дете озбиљно угрожено, додатни преглед не би требало изводити изван операционе сале, или јединице педијатријске интензивне неге, где је непрестано доступна опрема за реанимацију, ендоскопски преглед и трахеотомију. Тек у условима стабилног, добро оксигенизираног дисања може се наставити са прегледом. Најважнији део прегледа јесте аускултација. Стетоскоп треба поставити испред носа, отворених уста, врата и грудног коша како би пронашли место опструкције. Неки аутори користе отворену тубу уместо стетоскопа. Треба проценити респираторни циклус који се физиолошки састоји  од краћег удаха и дужег издисаја. Ларинксни стридор је углавном чујан, у почетку као инспираторни, али како се опструкција погоршава, постаје бифазичан. Децу са стридором треба поставити у разне положаје како би се регистровала било каква промена квалитета дисања. Код деце са РРП не очекује се било каква промена, за разлику од деце са ларингомалацијом, васкуларним аномалијама или увећањем медијастинума. Пулсна оксиметрија  може пружити додатне корисне информације. Уколико је дисање бар донекле стабилно, а сумња се на астму, корисно је урадити спирометрију.

Преоператиивну дијагнозу је најбоље поставити флексибилном фибероптичком назофарингоскопијом. Треба извести детаљан преглед ждрела, хипофаринкса, ларинкса и субглотиса. Треба проценити промер дисајног пута и покретљивост гласница ради доношења одлуке о хитној хируршкој интервенцији. Технолошки напредак је омогућио примену назофаринголарингоскопа са промером мањим од 1,8 мм, снабдевеним дисталним осветљењем и дигиталном камером, што обезбеђује преглед и најмањег новорођенчета. Чак и најмањи промер инструмента не смета квалитету видео приказа на монитору, а снимак се чува у документацији. Локални анестетик и деконгестија могу бити примењени у спреју, капаљком или ватом. Оксиметазолин је деконгестант избора обзиром на одсуство нежељених ефеката на срчани рад. Локална примена тетракаина може побољшати услове прегледа, али га треба избегавати код мале деце због кардиотоксичности.

За многе клиничке лекаре преглед мале деце флексибилним назофаринголарингоскопом је много ефикаснији од индиректне ларингоскопије. Ипак и тада је потребна сарадња пацијента уз примену локалне анестезије. Код деце то није обавезан услов јер је могућ преглед у седећем положају. Штавише већина деце старија од 6- 7 година толеришу преглед уз адекватан приступ. У узрасту од 1- 6 година, већ је тежа ситуација, која захтева стрпљење и вештину. Иако је динамички преглед код будног пацијента од непроцењиве важности, код деце чија сарадња није довољна за прецизан преглед, неопходна је општа анестезија. (4)

Сваки снимак обавезно сачувати у видео документацији, тако омогућујемо конзилијарни преглед са осталим колегама истовремено или одложени конзилијарни преглед са колегама који су били одсутни у време прегледа, или консултације путем савремених средстава комуникације са колегама широм света. Видео снимак је доступан и пацијенту, а служи и у медиколегалне сврхе.

Велика је корист од праћења прогресије болести, у комуникацији са другим хирурзима и лечење по протоколу уз систем стажирања, како бисмо проценили озбиљност и клинички ток болести. Препоручено је неколико система оцењивања, за сада није опште прихваћен ниједан. То ствара забуну у тумачењу података из литературе као и у комуникацији међу хирурзима. Штавише, то онемогућује прецизно објављивање резултата примењене додатне терапије. Неопходан је свеобухватан систем који описује локализацију папилома на прецизно утврђеним регионима, укључује и функционалне показатеље са коначном оценом чији збир означава озбиљност обољења.  Систем треба да буде компјутерски обрађен и доступан свима широм света како бисмо међусобно размењивали податке  поштујући принципе анонимности пацијента, све у циљу унапређења нашег знања о овој болести и у циљу промоције мултицентричних истраживања (4).

У случају да је индикована директна микроларингоскопија, ретко се мисли о неопходним епидемиолошким мерама које треба предузети у операционој сали. Колико ваздух у операционој сали садржи партикуле вируса, поготово после ласерске евапоризације лезије. Да не говоримо о инструментима, анестезиолошкој опреми. Као обавезну препоруку требало би усвојити да пацијент са сумњивом или доказаном папиломатозом буде једини или бар последњи на програму тога дана у операционој сали. У условима добро организоване здравствене заштите идеално би било да постоји посебна операциона сала за рекурентну респираторну папиломатозу или да се ти пацијенти третирају искључиво у клиници за инфективне болести.

У педијатрији основна индикација је очување дисајног пута. Због тога су важни редовни прегледи, као и обученост родитеља у препознавању симптома и знакова респираторне опструкције. У адултној папиломатози обично је у питању сумња на малигнитет и постављање хистопатолошке дијагнозе. Поред тога, значајна индикација код одраслих је и промуклост.

Основни циљ је усмерити сву пажњу и опрез на уклањање потребе за трахеотомијом, обзиром на формирање новог места епителног прелаза у нивоу трахеостоме, погодног за папиломатозни раст. То битно компликује ситуацију.

Контраиндиковано је применити хируршки поступак уколико су одсутни симптоми поремећеног гласа, гутања или дисања.(2)

У условима амбулантне праксе неретко се догађа да не мислећи о папиломатози дијагностикујемо болест код пацијената који је тога дана био на прегледу пре неких других пацијената. Зато је важна детаљна анамнеза, па чак и употреба анкетног листића још у чекаоници, све у циљу адекватне тријаже, како бисмо поштовали основне епидемиолошкие принципе.

Током директоскопије није забрањено зауставити се на одређеном нивоу хипофаринкса или супраглотиса и употребити микроскоп или телескоп под углом, па наставити даље. Одстрањење евентуалне лезије супраглотиса оставити за крај, увек поштовати принцип одоздо према горе. Због могућег крваљења приликом проласка тубуса идеално би било заштитити слузницу дистално од лезије од могућег расејавања вируса. У одсуству технолошки прихватљивог средства, довољно је нежно упаковати газу натопљену у физиолошки раствор. У циљу квалитетне инспекције сакривених делова ларинкса није довољно само померити тубус напред при инспекцији задњег аспекта глотиса, већ то урадити нежно имајући у виду да је ширина глотиса све ужа према напред, зато је важно одабрати и адекватну величину тубуса. У одређеним ситуацијама уобичајена микроларингоскопска визуелизација може бити онемогућена (вентрикулус, субглотис) (5). Телескопи под углом могу помоћи у одстрањењу папиломатозне лезије (под углом од 30 или 70 степени) и употребом закривљених купастих хватаљки и/или микродебридера. Преглед телескопом под углом треба извести увек и то на крају хируршког поступка како бисмо били сигурни у комплетно одстрањење папиломатозне промене (2).

У одсуству телескопа под углом корисно је одговарајућим инструментом нежно померити у страну вентрикуларне наборе, гласнице, или аритеноиде и ари наборе. У одсуству савремених оптичких средстава, као што је  NBI (Ларингоскопија ускопојасног спектра), треба употребити највеће могуће увеличање микроскопа који користимо.

Евентуално нежељено формирање ожиљка не треба да буде табу. У клиничкој пракси се показало да, свакако нежељено, али неретко неизбежно формирање ожиљка у предњој комисури носи собом и одређен бенефит. Наиме, обзиром да је папиломатоза болест епитела, ожиљно ткиво будући без епитела, није место где ће настати рецидив.

Предилекциона места за РРП су прелаз између плочастог и трепљастог епитела и углавном расподела следи предвиђену шему. Ипак су непредвидиви и раст и брзина рецидивирања као и дужина ремисије. Генерално, папиломи најчешће настају у вестибулуму носа, назофаринксној површини меког непца, средњем делу ларинксне стране епиглотиса, горњој и доњој ивици вентрикулуса, доњој ивици гласница, карини трахеје и бронхалним ушћима (1) У ствари, не постоји предилекционо место за папилом ларинкса, бар не у смислу карактеристичне  локализације као например код вокалних нодула. Генерално гледано, предилекционо место јесте прелазна зона епитела без обзира на локализацију. Такође, генерално гледано, предилекционо место јесте сваки ареал иритације или лезије слузнице ларинкса, поготово у имунодефицијентном организму. С друге стране, треба нагласити да постоје локализације где папиломатозни израштај веома ретко налазимо као примарну инсерцију. То је пре свега задњи зид глотиса, уколико ту констатујемо папиломатозу ради се о претежно јатрогеном расејавању примарне лезије. 

 

Слика 5а и б- Дифузна проширеност, карактеристично за јувенилну папиломатозу

(фотодокументација В.Ђукић- М. Вукашиновић)

Макроскопски, посебно микроскопски изглед папиломатозног израштаја доста говори о могућности лечења и прогнози. Јасно се разликује дифузна тако рећи инфилтративна лезија, која се пружа углавном целом дужином слободне ивице гласнице, квалитета околне слузнице, импонује као ситно гранулирана површина гласнице (Слика 5 а,б).  Обично код младих особа, углавном женског пола. Облик веома незахвалан за третман, обзиром да хируршки поступак неизбежно подразумева оштећење и дубљих слојева гласнице. Из клиничког искуства чини се да се ради о незрелом облику папиломатозе, који можда и не треба дирати у том стадију.

Најповољнији облик јесте вегетантни, релативно јасно ограничени израштај, карактеристично ресичаст, беле боје ( Слика 6).

Слика 6 - Локализовани вегетантни израштај који је релативно лако уклонити

(фотодокументација В.Ђукић- М. Вукашиновић)

Код старијих особа преовлађује проширени вегетантни израштај, неретко енормне величине и проширености, углавном паракератотичне површине ( Слика 7а,б ).  Веома вулнерабилан уз изражено крвављење. Из клиничког искуства код оваквог облика, поготово код честих рецидива, увек треба тражити серијско сечење и посебну пажњу патолога како бисмо открили евентуални сакривени ареал малигних ћелија. У овом случају корисно је поделити препарат у неколико делова, најбоље у односу на локализацију, па чак и у односу на поделу глотиса на трећине (6).

Слика 7а и 7б- Пермагнум вегетантни облик, карактеристичан за адултну папиломатозу

(фотодокументација В.Ђукић- М. Вукашиновић)

Постоје и такозвани прелазни облици (Слика 8 ).

Слика 8- Прелазни облик који локализацијом подсећа на локализовани а изгледом на дифузни облик (фотодокументација В.Ђукић- М. Вукашиновић)

Све наведено уз удвостручење пажње приликом прегледа, важи за рецидиве болести. Некада лекар и особље упадају у грешку да после низа година и неколико десетина учињених интервенција, посматрају пацијента превише фамилијарно не очекујући нешто ново код тог пацијента. Овде се поставља питање учесталости контролних прегледа. Посебно је то деликатно код пацијената којима је једноставно досадило да долазе на преглед. Клиничка пракса је показала да је најбољи протокол као за малигну болест. У првој години после операције, контролни преглед сваких месец дана, у другој години свака три месеца, у трећој години сваких шет месеци, после један пут годишње. Обавезна напомена на крају прегледа јесте да уколико примете било какву промену, да дођу одмах. Друга је ствар када индиковати хируршко лечење, посебно код рецидива. У доношењу одлуке су од непроцењиве користи искуство лекара и међусобно поверење пацијента и лекара. У интервалима без болести никада није превише подсећати пацијента на све неопходне поступке у хигијенско дијететском домену, јер многи људи немају довољно чврсту вољу и дисциплину. У том смислу је корисна и пригодна брошура као и рад сасветовалишта, примена компјутерских домена, као и постојање Центра за РРП и Удружења пацијената оболелих од РРП.

Учествовање у националним и регионалним протоколима за допунску терапију је непроцењиво значајно за научну јавност. У САД је формиран национални регистар пацијената са РРП, са близу 600 деце из 22 установе и податком о више од 22 000 хируршких интервенција. Прикупљени подаци помажу у избору пацијената погодних за укључење у мултицентричне студије о примени допунске терапије (7), ризико факторима преношења болести као и кофакторима који одређују степен агресивности РРП. Два пута годишње организују се састанци истраживача, као и удружења пацијената и родитеља пацијената, како би се подржала даља истраживања. Улажу се велики напори у развоју

    - водича добре праксе који би помогли клиничарима у дијагностици и терапији дечје РРП

    - здравственог просвећивања у домену РРП

    - процени ефекта употребе цидофовира и значају типизације вируса.

Предмет истраживања су и гени одговорни за агресивну форму РРП и корист од четворовалентне вакцине у лечењу и превенцији.

Код новооткривене РРП важно је обавити отворен разговор са родитељима и упознати их о свим детаљима. Томе служе и групе за подршку као Фондација за РРП.

РРП пацијентима су потребни чешћи контролни ендоскопски прегледи, зато је потребно охрабривати пацијенте и родитеље да долазе на преглед, истовремено сви укућани морају знати да на време препознају симптоме погоршања. Понекад је неопходно постављање монитора у кући, који региструју епизоде апнеје, брадикардију, корисна је и пулсна оксиметрија. У амбуланти може бити неопходно понављати флексибилну ендоскопију, а од почетка лечења треба укључити и вокалну терапију. Такође је неопходно лечити коморбидитете, посебно рефлукс и астму. Идеално би било постојање тима у једном Центру за РРП. (4).

Поред показатеља озбиљности обољења, и показатељи успешног опоравка могу помоћи клиничарима у третману РРП ради доношења одлуке у разговору са пацијентима и њиховим породицама. Ретка су истраживања која обрађују факторе који могу утицати на ремисију а и сама «ремисија» није још чврсто дефинисана (1). Карактеристика хируршког поступка код РРП је да је узимање биопсије у циљу постављања дијагнозе  истовремено и терапијски поступак у смислу потпуног одстрањења лезије. Неки фонохирурзи код рецидива не шаљу увек патолошки материјал на анализу, што је велика грешка. Посебно када имамо на уму да у условима добро организоване здравствене заштите, неопходна је и вирусолошка типизација. То је потребно, како због планирања лечења, тако и ради клиничкоистраживачког процеса и  међусобне размене података.

Поставља се питање да ли је поред психоакустичке анализе потребна и објективна акустичка анализа гласа као и аеродинамска испитивања. У литератури нема много радова на тему објективних акустичких показатеља квалитета гласа пацијената са РРП глотиса. У сваком случају, корисно је употребити и мултидимензионалну компјутерску анализу гласа, поготово у смислу праћења клиничког тока и ефеката предузетог лечења.

Оно што би требало увести у рутинску клиничку праксу јесте самопроцена квалитета гласа од стране сваког пацијента , па тако и пацијената са РРП. У ту сврху понуђени су  бројни упитници, чини се најприхватљивији ВХИ 10 упитник. Корисни су и упитници на тему општег квалитета живота, првенствено у сврху праћења ефеката третмана.

Током деведесетих формирано је неколико упитника у смислу процене утицаја различитих поремећаја гласа на квалитет живота, као и Voice handicap index, који се односи на социјални аспект дисфоније било ког узрока. Пацијенти посебно истичу бол, смањење гласовних могућности и снаге (виталности). Резултати РРП упитника су идентификовали 22 симптома које РРП пацијенти чешће трпе него контролни (нпр тешкоћа говора у условима буке, или код дужег говора од 15 мин., или телефоном, тешкоће при викању, или певању, или проблеми у смислу депресије, или осећај слабости, или сувоће ждрела). Није примећена осетљивост упитника у вези са тежином обољења.

Упркос недостацима и дужини теста, истраживање указује на потребу за развојем инструмената који ће конзистентно показивати утицај РРП на квалитет живота. Постоји  потреба за лонгитудиналним праћењем квалитета живота код деце са РРП. Идентификација најзначајнијих и оптерећујућих параметара ће помоћи клиничарима у третману и даљем истраживању овог обољења.

Зна се да се РРП појављује у стању имуне супресије, укључујући ХИВ, такође код примања трансплантата што подразумева имуносупресивну терапију , као и код конгениталне имунодефицијенције, коначно и код здравих пацијената (1).

На крају,  а  на почетку

Бројне су контроверзе о овој болести, као што је например чињеница да у више код 40% ХПВ серолошки доказаних релативно је низак проценат испољавања болести, што указује на важност имунолошког препознавања (3)

Већ деценијама клиничари и истраживачи настављају борбу са РРП (8). Тражи се нови и бољи третман, уз тежњу ка идентификацији ризикофактора као и предиктора озбиљности и ремисије. РРП остаје «предвидиво-непредвидиво» обољење са варијацијама у свом току, што чини отежаним истраживање о разним терапијским поступцима. Хирургу преостаје да користи технику и инструменте који му највише одговарају у побољшању контроле болести и смањењу колатералног оштећења нормалног ткива и функције. Подаци скупљени у Статистичком заводу и појава неколико мултиценгтричних истраживања осликава појачану сарадњу у раду на разумевању РРП. У последњих 10 година фокусирани смо на процену економског и социјалног аспекта РРП као и расветљавању патофизиологије болести на молекуларном нивоу. Ове нове области ће се развијати у следећих пола века. Временом, биће усавршен нови третман који напада специфичне протеинске модулаторе РРП како буде доказивана генетска осетљивост за РРП (1).

РРП је непријатна, упорна болест са могућим смртним исходом обзиром на локализацију у дисајном путу и ризик од малигне алтерације. Циљ хируршке терапије је очување  дисајног пута и задовољавајућег гласа избегавањем формирања ожиљка. Још увек није пронађена ефикасна терапија. Уколико је код деце са РРП потребно више од 4 хируршке интервенције годишње или ако је констатовано дистално ширење болести, у терапију би требало увести и допунске методе. На располагању су бројни модалитети, од дијететских савета и антирефлукс терапије до моћних антивирусних лекова и хемотерапеутика као и фотодинамске терапије. Иако су неки од њих дали добре резултате, ниједан начин лечења не може излечити РРП.

У циљу бољег разумевања природе обољења, формирани су регистри пацијената и софтверска подршка прикупљању података, како би клиничари могли размењивати податке. У будућности ће бити важно пронаћи начин превенције преноса инфекције са мајке на дете. Посебно треба спознати значај царског реза и других хируршких интервенција у току трудноће. Општа примена вакцине против ХПВ 6 и 11 могла би учинити у борби против РРП исто што и вакцина против Хемофуилус инфлуенца епиглотитиса, где за претходних 10 година није регистрован ниједан нови случај. Непоходно је и усавршавање хируршких техника, као што је примена нове ласерске технологије у амбулантним условима. Хируршко лечење подразумева учешће искусног тима који чине оториноларинголог, анестезиолошка екипа и целокупан персонал у операционој сали, који уиграно дејствују у условима инсуфицијентог дисајног пута детета. Обзиром на вероватноћу рецидива и могућност опструкције дисајног пута, непроцењиво је учешће, подршка и обука родитеља.

У лечењу рекурентне респираторне папиломатозе најважнија чињеница је тачно утврђена етиологија. Ради се о „предвидиво непредвидивом“ обољењу. Поред усавршавања хируршке технике увођењем роботских система у операциону салу и допунских терапијских метода, у будућности ће бити усавршен третман у домену молекуларне медицине.

Коришћена литература

1. Jennifer G. Andrus, Stanley M. Shapshay. Contemporary laryngeal papillomatosis management in adults and children. In eds. Gregory A. Grillone, MD, FACS Phonosurgery . ENT Clinics in North America, 2006; 39(1): 135- 54

2. Clark A. Rosen C. Blake Simpson Operative Techniques in Laryngology.  Springer 2008; 42(50):  170-177

3. Kenneth W. Altman. Vocal Fold masses. In eds. Yolanda D. Heman- Ackah, Robert T. Sataloff. Proffesional voice . ENT Clinics in North America, 2007;  (40) ; 1091-1106

4 Craig S. Derkay, Russel A. Faust Recurrent Respiratory Papillomatosis. In eds. Marci L. Esperance, Paul W. Flint. Cummings PEDIATRIC OTOLARYNGOLOGY , Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015: 332- 347

5. Kashima H., Mounts P., Leventhal B., et al. Sites of predilection in recurrent respiratory papillomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1993; 102: 580- 3

6. Zeitels S.M., Sataloff R.T. Phonomicrosurgical resections of glottal papillomatosis. J Voice, 1999; 12: 1323- 7

7. Derkay C.S., Volsky P.G., Rosen C.A. Current use of intralesional cidofovir for recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope, 2013; 123 (3): 705- 12

8. Matys K., Mallary S., Bautista O., et al. Mother- infant transfer of antihuman papillomavirus (HPV) antibodies following vaccination with the quadrivalent HPV (type 6/11/16/18) virus-like particle vaccine. Clin Vaccine Imunol, 2012; 19(6): 881-5